ApoE y sus receptores en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en la edad avanzada. Las placas de amiloide extracelulares y los “neurofibrillary tangles” (enredos neurofibrilares) intracelulares son las lesiones más comunes detectadas en la enfermedad de Alzheimer. La acumulación y agregación de amiloide beta en cerebro parece ser un dato temprano y central en la patogénesis del Alzheimer. El amiloide beta se deriva del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide (APP: Amyloid Precursor Protein) por la beta y la gamma secretasas.

Mutaciones asociadas al Alzheimer familiar de aparición temprana (FAD: Familial Alzheimer Disease) con una herencia dominante se localizan en el propio gen de la APP y en los genes de la presenilina 1 (PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2). Las presenilinas 1 y 2 junto con la nicastrina, la APH1 y la PSENEN2 son componentes esenciales del complejo proteico responsable de la actividad gamma secretasa. Una característica común de las mutaciones asociadas a FAD es que incrementan la generación de la forma más larga del péptido amiloide beta: la forma Abeta42 que tiene una mayor tendencia a la agregación y es más tóxica que la forma más corta Abeta40.

Se ha propuesto la hipótesis de pérdida de función para explicar la asociación de FAD con mutaciones en PSEN ya que la gamma secretasa corta un conjunto de sustratos y es importante en la función sináptica y en la supervivencia neuronal.

Existen datos genéticos y modelos de ratón que han permitido avanzar en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer familiar de temprana aparición pero la mayoría de los casos de Alzheimer no son de este tipo sino que son casos que aparecen en la edad avanzada (LOAD: Late Onset Alzheimer Disease). El alelo e4 de APOE es el factor de riesgo más importante detectado y validado por estudios de asociación a escala de genoma.

APOE es la apolipoproteína transportadora de colesterol más importante a nivel cerebral. Existen 3 alelos para el gen e la APOE: e2, e3 y e4 que generan 6 diferentes genotipos: e2/e2, e3/e3, e4/e4, e2/e3, e2/e4 y e3/e4. e3 es el alelo más frecuente (77%) y e2 el menos frecuente (8%) mientras que e4 tiene una frecuencia del 15% en la población general frente a un 40% en los enfermos de Alzheimer. Individuos con un alelo e4 tienen una probabilidad 3 ó 4 veces mayor de desarrollar Alzheimer que aquellos que no tienen ningún alelo e4. El alelo e2 parece proteger contra la aparición de Alzheimer de tipo LOAD. El alelo e4 es también un factor de riesgo para la ateroesclerosis, la progresión del SIDA, la angiopatía amiloidea cerebral, las tautopatías, la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple. Estas observaciones sugieren que e4 debe estar asociado con una acelerada neurodegeneración común a varias enfermedades neurodegenerativas.

Las 3 isoformas de APOE difieren entre sí únicamente en un aminoácido. En esta revisión describiremos todas las rutas, tanto dependientes de amiloide beta como independientes, a través de las cuales APOE y sus receptores se involucran en la patogenia del Alzheimer. Se analizarán con especial atención los diferentes receptores de APOE y los recientes avances que utilizan APOE y sus receptores como dianas terapéuticas.

Propiedades bioquímicas de la APOE

La APOE es una proteína de 34 kDa que transporta colesterol y otros lípidos en el plasma y en el sistema nervioso central uniéndose a los receptores de superficie de APOE. APOE alcanza su mayor concentración en hígado y cerebro. En la periferia APOE transporta VLDL de síntesis hepática, una subclase de HDL y quilomicrones sintetizados en intestino. En cerebro APOE es sintetizada por astrocitos y microglia. Las partículas de APOE unidas a lipoproteínas presentes en el líquido cefalorraquídeo tienen el tamaño y la densidad de la HDL (High Density Lipoprotein). Para que la APOE sea estable tiene que asociarse con lípidos ya que ratones knockout para el gen Abca1 (responsable de la unión de lípidos a APOE) tienen una marcada reducción de APOE en cerebro.

APOE está formada por 299 aminoácidos organizados en 2 dominios independientes: el N-terminal y el C-terminal conectados por una región bisagra que es flexible. La región que interactúa con los receptores de APOE está en el domino N-terminal, mientras que la región de unión a lípidos está en el dominio C-terminal (Figura 1). Las 3 isoformas APOE2, APOE3 y APOE4 difieren únicamente en las posiciones 112 y 158, pero estas diferencias afectan a la estructura de la proteína y a su unión a lípidos y a receptores. APOE2 transporta lípidos menos eficientemente y su presencia se asocia con la hiperlipoproteinemia de tipo III. APOE4 se une preferencialmente a lipoproteínas de gran tamaño y está asociada con un moderado aumento en el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. La presencia de Arginina en la posición 2 afecta la conformación de la Arginina 61 (en el domino N-terminal) que en esta isoforma interactúa con el Glutámico 255 del dominio C-terminal. Este tipo de interacción entre los dominios N y C terminal parece afectar a la estabilidad de la molécula que queda en un estado inestable denominado “molten globule” que podría influir en la patogenia del Alzheimer.

Receptores de APOE

APOE se une a un grupo de receptores de la familia de los LDLR (Low Density Lipoprotein Receptors). El prototipo de esta familia es el LDLR cuya pérdida de función causa hipercolesterolemia familiar y ateroesclerosis. LDLR se une a APOB unido a LDL y a APOE unido a partículas de diferentes densidades a través de interacciones electrostáticas entre residuos básicos de APOB o APOE y residuos ácidos del receptor.

LRP1 es otro receptor de la familia de los LDLR que tiene una alta expresión en hígado y cerebro y que se une a más de 30 ligandos incluyendo APOE y APP. LRP1 es esencial en el desarrollo embrionario y parece jugar un importante papel en la transmisión sináptica y en la función motora del Sistema Nervioso Central (SNC). Los 100 aminoácidos de su dominio intracitoplasmático se unen a varias proteínas adaptadoras involucradas en “trafficking” (tráfico) y señalización.

Se han identificado unos 10 receptores como miembros de la familia LDLR y todos contienen unas repeticiones características en la región de unión a ligando, además de unas repeticiones similares a las del EGF (EGF-like repeats) y unas estructuras de tipo “beta-propeller” con motifs YWTD. (Véase Figura 2). Estos receptores unen un conjunto de ligandos entre los que se encuentra la APOE y median su transporte y/o señalización.

VLDLR y APOER2 (también conocido como LRP8) son similares a LDLR pero en vez de funcionar como receptores endocíticos sirven como receptores de señalización mediada por relina.

Todos los miembros de la familia LDLR unen APOE y RAP que es una chaperona que promueve el plegamiento y la maduración de los receptores y que es un antagonista universal en la unión de ligando a los LDLR.

LDLR y LRP1 son los principales receptores metabólicos de APOE a nivel cerebral. La delección del gen Ldlr en ratón incrementa los niveles de APOE en el parénquima cerebral y en el líquido cefalorraquídeo. También la delección del gen Lrp1 en ratón incrementa los niveles de APOE mientras que la sobre-expresión de un minireceptor de LRP1 disminuye los niveles de APOE. Existen diferencias en la acción que ejercen LDLR y LRP1 sobre el metabolismo de la APOE:

• LRP1 se expresa más en neuronas y LDLR en glia.
• La delección del gen Lrp1 reduce los niveles de colesterol en cerebro mientras que en el ratón knockout para Ldlr no se detectan cambios en los niveles de colesterol.
• Los complejos de APOE unido a lipoproteínas que son secretados por astrocitos tienen mayor afinidad por LDLR que por LRP1, mientras que la APOE recombinante, las partículas de lipoproteínas enriquecidas en APOE y las partículas HDL del líquido céfalo-raquídeo tienen más avidez por LRP1 que por LDLR. Probablemente la conformación y los lípidos que tenga unidos influyen en la diferente especificidad de unión a receptor que muestra la APOE en diferentes estados.

Receptores de APOE en señalización neuronal

APOE media procesos de señalización celular uniéndose a varios ligandos extracelulares y a varias proteínas adaptadoras intracelulares. La ruta de señalización mejor caracterizada es la mediada por los receptores APOER2 y VLDLR a nivel extracelular y la ruta de la relina a nivel intracelular. La señalización por relina es crucial en la migración neuronal, en el desarrollo dendrítico a nivel de la médula y en la plasticidad sináptica. En neuronas primarias las distintas isoformas de APOE afectan de forma distinta a las diferentes cascadas de señalización. APOE4, pero no APOE3, incrementa los niveles basales de Ca2+, los niveles de Ca2+ en respuesta a NMDA (N-metil-D-aspartato) y la neurotoxicidad de forma dependiente de la función de LRP1. APOE3 unido a lipoproteínas ofrece una mayor protección frente a la apoptosis que APOE4. Esta protección parece estar mediada por LRP1 que activa a la PKC (Protein Kinasa C) gamma e inactiva GSK3 beta.

Receptores de APOE, tráfico de la APP y producción de amiloide beta.

La acumulación de amiloide beta, su oligomerización y su deposición en el cerebro son centrales en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Los niveles de amiloide beta dependen del balance entre la producción y el aclaramiento. Así, la acumulación de amiloide beta puede deberse a aumento de la producción, a aclaramiento ineficiente o a ambos. Tanto APOE como sus receptores son elementos cruciales en ambos procesos. Varios receptores de APOE interactúan con la APP y modulan su tráfico y su procesamiento a amiloide beta. LRP1 se une a la APP soluble (APP751 y APP770) que contiene el dominio de tipo Kunitz que es inhibidor de proteasa (KPI: Kunitz Protein Inhibitor). También se une a la APP695 que pierde este dominio. La proteína adaptadora FE65 une los motifs NPxY tanto de la APP como de LRP1 haciendo de puente intracelularmente. Las interacciones, tanto a nivel extracelular como intracelular, entre APP y LRP1 se confirmaron in vivo mediante FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer). La consecuencia de esta interacción entre APP y LRP1 es un acelerado tráfico de la APP hacia el compartimento endocítico y un procesamiento hacia amiloide beta. La beta-secretasa BACE1 es muy abundante y activa en el compartimento endosómico que es ácido. Si la APP abunda en este compartimento su procesamiento a amiloide beta aumenta. El papel de LRP1 en facilitar el procesamiento a amilode beta está también apoyado por experimentos en el modelo de ratón PDAPP en el que la sobreexpresión de un minireceptor de LRP1 en neuronas causa un incremento de amiloide beta dependiente de la edad. En una línea celular neuronal que sobre-expresa APP se ha mostrado que APOE4 incrementa la producción de amiloide beta de forma más extensa que la APOE3. Esta diferencia desaparece si se incuban las células con el antagonista RAP o se reduce la expresión de LRP1 con RNA de interferencia.

Otros 3 receptores de APOE interactúan también con APP y regulan su tráfico y procesamiento a amiloide beta: LRP1B, APOER2 y SORLA.

LRP1Bdebido a su lenta endocitosis contribuye a retener APP en la superficie celular y reduce su procesamiento a amiloide beta.

APOER2 incrementa o reduce la producción de amiloide beta dependiendo de las condiciones experimentales. En presencia de F‑espondina, que es el adaptador que conecta intracelularmente APOER2 y APP, la lenta endocitosis de APOER2 reduce el tráfico de la APP hacia el compartimento endocítico y, por tanto, reduce el procesamiento hacia amiloide beta. Sin embargo, en ausencia de F-espondina APOER2 incrementa la distribución de la APP en los “lipid rafts” y su procesamiento hacia amiloide beta.

SORLA es otro receptor de APOE que modula el tráfico de APP y su procesamiento a amiloide beta. La expresión de SORLA en enfermos de Alzheimer está muy reducida en cerebro y la inducción de su sobre-expresión dirige la APP hacia el Golgi reduciendo su procesamiento hacia amiloide beta. De acuerdo con esto la delección del gen Sorl1 en ratón incrementa la concentración de amiloide beta en cerebro. Además, estudios recientes han detectado asociación entre variantes del gen Sorl1 y enfermedad de Alzheimer de tipo LOAD.

Receptores de APOE en el aclaramiento y agregación de amiloide beta.

Se cree que la alteración del aclaramiento de amiloide beta es lo más importante en la patogenia del Alzheimer. El amiloide beta tiene una vida media relativamente corta en cerebro. Además parece depender de la edad, habiéndose detectado una vida media de unas 2 horas en ratones jóvenes y de unas 4 horas en ratones de edad. En humanos el aclaramiento de amiloide beta es de 8,3% por hora. Existen 2 vías principales de aclaramiento de amiloide beta a nivel cerebral:

1. aclaramiento mediado por receptores de las células del parénquima cerebral (microglia, astrocitos y neuronas) eliminándose a través del fluido intersticial o de la barrera hematoencefálica
2. aclaramiento por degradación proteolítica mediante endopeptidasas

1-Aclaramiento mediado por receptores. Probablemente está mediado por los receptores de APOE LRP1, LDLR y VLDLR que se expresan ampliamente en neuronas, astrocitos y microglia del parénquima cerebral y también en células endoteliales, astrocitos y células del músculo liso presentes en la barrera hematoencefálica y en las arterias cerebrales. APOE, LRP1 y varios ligandos de LRP1 como la lactoferrina o la alfa2-microglobulina están presentes en las placas de amiloide. Estos receptores pueden unir amiloide beta directamente o a través de las chaperonas de amiloide beta. APOE es la chaperona de amiloide beta que está mejor caracterizada. Se detecta inmunoreactividad para APOE en las placas de amiloide, lo que sugiere que APOE interactúa directamente con amiloide beta en los enfermos de Alzheimer. La región de APOE responsable de la unión a amiloide beta es el dominio C-terminal (Figura 2). Esta región solapa con la región de unión a lípidos, lo que hace pensar que la forma de unirse al péptido de amiloide beta es similar a la forma de unirse a los lípidos. Además, la unión de APOE a amiloide beta compromete su función transportadora de lípidos. Los péptidos de amiloide beta modulan diferencialmente la unión de las diferentes isoformas de APOE a sus receptores. Los péptidos de amiloide beta podrían intervenir en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer a través del compromiso que ocasionan sobre la función que desarrolla APOE en el metabolismo lipídico cerebral. El complejo APOE3-liporoteína se une al amiloide beta con mayor afinidad que el complejo APOE4-lipoproteína, con lo que APOE3 aclara más eficientemente el amiloide beta que APOE4. En diversos modelos de ratón expresando APOE3 y APOE4 humanas se ha comprobado que los que expresan APOE3 desarrollan menos placas de amiloide. Estudios post-mortem han demostrado que los portadores del alelo e4 tienen más placas de amiloide. Esto se ha comprobado tanto en enfermos con Alzheimer familiar como esporádico. Estos hallazgos se han confirmado también en personas sin alteraciones cognitivas utilizando PET (Positron Emision Tomography).

Estudios recientes han detectado que la unión del amiloide beta a APOE4 redirige el aclaramiento mediado por LRP1 hacia VLDLR que internaliza los complejos amiloide beta-APOE4 más lentamente a nivel de la barrera hematoencefálica que LRP1. Por el contrario los complejos de amiloide beta con APOE2 y APOE3 se aclaran vía VLDLR y LRP1 a una velocidad mucho mayor. Datos obtenidos en un modelo de ratón con una delección de la chaperona RAP apoyan también la importancia de los receptores de APOE en el aclaramiento de la beta amiloide. Anticuerpos anti-RAP y anti-LRP1 también reducen el aclaramiento de amiloide beta.

El aclaramiento mediado por receptores es en principio una manera eficiente de reducir el amiloide beta cerebral ya que la mayoría de este amiloide beta que es internalizado se degrada en lisosomas o se libera al plasma, pero puede conducir a la acumulación intraneuronal de amiloide beta que puede resultar tóxico. Una porción de Abeta que es internalizado en neuronas, particularmente el amiloide beta oligomérico Abeta42 se acumula en cuerpos multivesiculares, “late” endosomas y lisosomas y contribuye a la disfunción lisosomal y a la toxicidad neuronal. En cambio la internalización de Abeta por astrocitos y microglia probablemente representa una vía de aclaramiento más funcional.

APOE4 también está asociada con un riesgo incrementado de angiopatía amiloidea cerebral (CAA: Cerebral Amyloid Angiopathy). La proporción entre Abeta40 y Abeta42 en el amiloide vascular cerebral excede la de las placas seniles. Esto podría hacer que se propiciara su acúmulo en la pared vascular quizá debido a una mayor solubilidad de las placas que facilita su difusión hacia la pared vascular. APOE4 favorece este cambio en la proporción de Abeta40 y parece asociarse a la CAA.

2-Aclaramiento por degradación proteolítica. La nefrilisina y la IDE (Insulin‑Degrading Enzyme) son las Abeta proteasas mejor estudiadas que se expresan en neuronas y en células vasculares. La presencia del alelo e4 de APOE parece asociarse a una reducida expresión de ambas proteasas. Otras Abeta proteasas son: plasmina, ECE1, ECE2, MMP2, MMP3, MMP9 y ACE. El papel que juega cada una de ellas en el Alzheimer está aún por investigar.

APOE en la neurotoxicidad inducida por Abeta

Especialmente los oligómeros de Abeta son altamente tóxicos para las neuronas. Oligómeros de Abeta sintéticos inhiben la viabilidad de los cultivos de neuronas 10 veces más que las fibrillas de Abeta42 y 40 veces más que los péptidos no agregados. APOE4 aumenta esa toxicidad de los oligómeros de Abeta más que APOE3. Dímeros de Abeta de enfermos de Alzheimer y dodecámeros inhiben la LTP (Long Term Potentiation) en el modelo de ratón Tg2576 y la memoria en modelos animales. Recientemente se han publicado estudios en los que APOE4 y agregados de Abeta, inducidos por inhibición de nefrilisina, actúan sinérgicamente en la inducción de neurodegeneración en ratón. En cambio no se sabe por qué en varios modelos de ratón la acumulación de Abeta inducida por inhibición de nefrilisina sí produce neurodegeneración mientras que la producida por la sobreproducción de APP mutante no la produce.

APOE, tau y disfunción mitocondrial

La proteína tau es tóxica para las neuronas y es el componente mayoritario de los “neurofibrillary tangles”. Tau es esencial en la disfunción neuronal inducida por amiloide beta y excitotoxina. La reducción de tau endógeno bloquea el deterioro cognitivo en modelos de ratón. La sobreexpresión de APOE4 en neuronas, pero no en astrocitos, incrementa la fosforilación de tau en ratón. APOE no suele expresarse en neuronas sino en astrocitos y en microglia pero sí parece expresarse después de una lesión. Es posible que en enfermos de Alzheimer se produzca una expresión anormal de APOE en neuronas que induzca la hiperfosforilación de tau. Otra cuestión sin aclarar es cómo APOE y tau entran en contacto ya que normalmente están separadas por la membrana plasmática o la membrana de otros orgánulos. Una hipótesis es que fragmentos C-terminales de APOE truncada entran el el citosol e interactúna con tau. Otra hipótesis plantea la posibilidad de que las distintas isoformas de APOE podrían modular diferencialmente las cascadas de señalización e, indirectamente, las quinasas y fosfatasas que actúan sobre tau. Fragmentos de APOE4 correspondientes a las regiones de unión a receptor y de unión a lípidos causan disfunción mitocondrial y neurotoxicidad. La región C-terminal de unión al receptor parece ser necesaria para el escape de la vía secretora y la región de unión a lípidos media la unión a mitocondria. La relevancia in vivo de todo esto aún requiere investigación.

APOE y sus receptores en el transporte de lípidos en el cerebro

La función primaria de APOE en el cerebro es el transporte de colesterol principalmente en astrocitos y neuronas. El colesterol es un componente esencial de las membranas y de la mielina con lo que es crucial para mantener la integridad sináptica y la función neuronal. La síntesis de colesterol en neuronas es reducida lo que hace necesario un transporte activo de colesterol para mantener la función neuronal.

Se ha propuesto que existe una relación entre la enfermedad de Alzheimer y el metabolismo del colesterol. En humanos el uso de estatinas, que reducen la síntesis de colesterol, está asociado a una menor prevalencia de Alzheimer aunque estudios recientes no han confirmado esta asociación. Muchos de los efectos del colesterol en el procesamiento de la APP se relacionan con su papel en los “lipid rafts” donde se favorece el procesamiento de la APP por la beta y la gamma secretasas. Los niveles de colesterol en cerebro son más bajos en enfermos de Alzheimer que en personas sanas. Ratones que expresan APOE4 tienen en cerebro niveles de colesterol por debajo de lo normal, aún cuando sus cifras de colesterol a nivel periférico sean elevadas. Parece que APOE4 es menos eficiente como transportador de colesterol en cerebro que el resto de isoformas.

APOE media el transporte de otros lípidos en cerebro como el sulfátido, producido en oligodendrocitos, que es crucial para las neuronas medulares y para mantener la integridad de la mielina. Este transporte depende de APOE y de LRP1. El sulfátido es un biomarcador de Alzheimer y sus niveles están disminuidos en enfermos de Alzheimer.

APOE, plasticidad sináptica e integridad medular

El fallo sináptico es una característica patológica temprana en el Alzheimer. Cada vez existen más evidencias que apoyan que las distintas isoformas de APP regulan de forma diferente la plasticidad sináptica y los procesos de reparación. Ratones transgénicos que expresan APOE4 humana muestran déficits sinápticos en ausencia de neuropatología. Estos ratones tienen también alterada la LTP en el hipocampo comparado con ratones que expresan APOE3 o con ratones salvajes.

En ratas se ha visto que la expresión de APOE está aumentada tras la isquemia y el daño neuronal producidos por ácido kaínico. Probablemente este aumento trata de redistribuir lípidos y favorecer la reparación sináptica. APOE3 incrementa el crecimiento de neuritas mientras que APOE4 parece no aumentarlo. Lipoproteínas con APOE3 son más efectivas que aquellas con APOE4 en la protección contra la apoptosis neuronal. Es posible que el Alzheimer de tipo LOAD sea el resultado de la acumulación de daños, causados por amiloide beta, oxidación e inflamación, que la APOE4 no es capaz de neutralizar por su defectiva capacidad de reparación sináptica y neuronal. También es diferencial la regulación de la formación de espinas dendríticas durante el envejecimiento. Experimentos con ratones de uno a 2 años han mostrado que ratones transgénicos que expresan APOE3 y ratones salvajes tienen una mayor densidad de espinas dendríticas que los ratones que expresan APOE4 o los que no expresan APOE. Estas diferencias no se manifiestan a las 3 semanas de edad sino a partir del año.

En pacientes con Alzheimer o en personas mayores con APOE4 los niveles de APOE4 correlacionan inversamente con la densidad de espinas dendríticas. La sobreexpresión de APOE2 aminora la pérdida de espinas dendríticas en el ratón Tg2576, modelo de amiloide. Estudios in vitro han mostrado que un agonista de PPARgamma (Peroxixome Proliferator-Activated Receptor gamma) incrementa la densidad de espinas dendríticas y restaura la pérdida causada por APOE4 en neuronas primarias.

APOE y sus receptores como dianas terapéuticas

La mayoría de las aproximaciones terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer han sido diseñadas para reducir la producción y agregación de amiloide beta o para promover su aclaramiento.

Una aproximación al tratamiento del Alzheimer en personas que portan el alelo e4 es transformar APOE4 en APOE3. La principal diferencia entre ambas radica en el dominio de interacción. GIND-25, que es un disulfonato, y GIND-105, que es un monosulfoalquil, alteran este dominio de interacción disminuyendo la producción de Abeta inducida por APOE4, consiguiendo niveles similares a los de los que induce APOE3. Aún son necesarios experimentos in vivo para probar este sistema.

Otra estrategia es regular la expresión de APOE a nivel cerebral actuando sobre su promotor. Teniendo en cuenta la compleja función de APOE no es fácil modular su expresión de forma favorable en todos los sentidos. Para ello habría que tener en cuenta las distintas isoformas, el estadío de la enfermedad y la presencia de otras patologías.

Otra vía de actuación son los receptores LXR (Liver X Receptors), que son receptores de oxiesterol, que actúan como factores de transcripción participando en la homeostasis del colesterol. LXRs regulan APOE y ABCA1 promoviendo el eflujo de colesterol en neuronas y glia. En el modelo de amiloide Tg2576 los agonistas para LXR facilitan el aclaramiento de Abeta42 y revierten el déficit de memoria contextual. Agonistas para LXR podrían ser un tratamiento efectivo para el Alzheimer.

Otra aproximación relacionada con la anterior son péptidos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y de desarrollar funciones similares a la APOE. Estos péptidos que mimetizan APOE suprimen la inflamación glial y protegen del daño neuronal. Su mecanismo de acción es desconocido pero parecen prometedores como tratamiento del Alzheimer.

Otros intentos de tratamiento se orientan a impedir la interacción entre APOE y Abeta. Un péptido sintético que no es tóxico llamado Abeta12-28, similar a la región de unión con APOE, atraviesa la barrera hematoencefálica y parece reducir los niveles globales de amiloide beta, las placas de amiloide y la angiopatía amiloide cerebral. Este mismo péptido fue capaz de mejorar la memoria en dos modelos de amiloide de ratón. Todo esto sugiere que disminuir la interacción entre APOE y Abeta podría disminuir los niveles de amiloide beta a nivel cerebral.

Otra diana potencial son los receptores de APOE (Figura 2). LRP1 está disminuido en cerebros con Alzheimer y sería interesante probar si restaurar sus niveles aumenta el aclaramiento de Abeta y reduce la patología de Alzheimer. APOER2 y VLDLR están implicados en la ruta de señalización de la relina, que es fundamental en plasticidad y reparación sináptica. Componentes que estimulen la función de estos receptores podrían ser beneficiosos para los pacientes de Alzheimer. Hay que tener en cuenta que aumentar la expresión de APOE parece incrementar el riesgo para otras enfermedades como el cáncer.

Otras estrategias que se barajan son: reducir la fragmentación de APOE para bloquear la interacción de los fragmentos de APOE con los “neurofibrillary tangles” o con las mitocondrias, aumentar el reciclaje de APOE o bloquear la interacción entre APP y receptores como LRP1 que promueven su procesamiento.

Estrategias combinadas que incluyan modulación de las rutas en las que están involucradas tanto Abeta como APOE parecen muy prometedoras para lograr un tratamiento efectivo del Alzheimer.

APOE4 es un fuerte factor de riesgo para el Alzheimer de tipo LOAD. Múltiples vías pueden explicar la implicación de APOE4 en la patogenia del Alzheimer: producción de Abeta, aclaramiento de Abeta, formación de fibrillas y “tangles”, homeostasis del colesterol, reparación y plasticidad sináptica y toxicidad neuronal. Se ha aumentado el conocimiento sobre la función diferencial de las distintas isoformas de APOE gracias a los nuevos modelos en ratones transgénicos que expresan isoformas humanas de APOE. La relación existente entre las distintas isoformas y el conjunto de receptores de APOE necesita un estudio más profundo.

Dado que el Alzheimer más frecuente es el de tipo LOAD y dada su fuerte asociación al genotipo APOE4, desarrollar terapias basadas en APOE parece la vía más acertada.